PD1抗(こう)癌(がん)十萬(じゅうまん)個(こ)為(ため)什(しる)麼(ま)：一文(いちぶん)全解(ぜんかい)答(こたえ )

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1. PD-1抑制劑是什麼？
PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同於手術、放化療和靶向藥，PD-1抑制劑本身並不能直接殺傷癌細胞，而是通過激活病人自身的免疫系統來抗癌。
PD-1抑制劑，2006年開始做第一項臨床試驗，2014年9月正式上市，此後接連被《科學》、美國臨床腫瘤學會評選為年度最大進展，PD-1抑制劑的發明人也已經獲得瞭被譽為諾貝爾醫學獎風向標之稱的拉斯克醫學獎。醫學界普遍預計，該重大發明會在最近的幾年內，最終問鼎諾貝爾醫學獎。
2.上市的PD-1抑制劑有哪些？
截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國傢、中國的港澳地區上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥），Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥），Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。
截止目前，已有2種進口的PD-1抑制劑和1種國產的PD-1抗體，向中國食品藥品監督管理局提交瞭上市申請，預計2018年會在大陸地區上市。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）、Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）、君實公司生產的PD-1抗體JS001。PD-1抗體O藥治療中國病友的三期臨床試驗數據，已經公佈，詳見：PD1治療中國癌友：第一份三期臨床試驗結果，震撼出爐。
此外，還有恒瑞、信達、百濟等十幾傢國產的PD-1抑制劑，正在開展臨床試驗，排隊等著申請上市。從目前已公佈的數據來看，上述PD-1抑制劑，療效和副作用基本相當；因此，貝塔醫生鼓勵大傢，結合病友的體重和病情，選擇最實惠的藥品即可。
3.PD-1抑制劑已經批準的適應癥有哪些？
自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經被美國FDA正式批準用於：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛星高度不穩定（MSI-H）的實體瘤。
此外，PD-1抑制劑在結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膠質瘤、神經內分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實體瘤中，顯示出瞭初步的、鼓舞人心的療效。
4. PD-1抑制劑療效如何？
在絕大多數、未經挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實並不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由於免疫系統具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現臨床治愈，也就是說五年、十年不復發、不進展、長期生存。PD-1抗體治療晚期肺癌長達5年以上的隨訪數據提示：大約16%的患者臨床治愈，詳見：PD1抗癌最長隨訪數據震撼發佈：這些病友臨床治愈瞭。
在開始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經觀察到瞭類似的現象：PD-1抑制劑的出現，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高瞭數倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到瞭35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到瞭15%上下！
5. 如何預測PD-1抑制劑的療效？
PD-1抑制劑在未經選擇的實體瘤患者中，有效率隻有10%-30%；如何將這部分幸運兒，盡可能地挑選出來，目前主要的辦法有如下幾個：
（1） PD-L1表達。用病理組織切片，做免疫組化，看腫瘤組織中PD-L1的表達。PD-L1表達越高，有效率越高。PD-L1表達，在肺腺癌、惡性黑色瘤等腫瘤中，格外有用。PD-L1表達超過50%的晚期非小細胞肺癌，可以直接首選單獨的PD-1抗體K藥治療，有效率在40%上下。
（2） MSI檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法檢測MSI（微衛星不穩定性）。MSI-H的消化道腫瘤，有效率可以達到50%左右。MSI檢測特別適合消化道腫瘤、子宮內膜癌等患者。
（3）腫瘤基因突變負荷（TMB）檢測：拿病理組織切片，或者抽血外周血，用基因檢測法，測定TMB。一般認為，TMB大於20個突變/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制劑治療的有效率高、生存期長。TMB檢測適合於如下腫瘤類型：皮膚基底細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌、原發不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、肺大細胞癌、原發不明的鱗狀細胞癌、肺大細胞神經內分泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內膜癌（內膜型）、彌漫大B細胞淋巴瘤、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、原發不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌、皮膚附件癌、膀胱移行細胞癌、B細胞淋巴結淋巴瘤、肺鱗癌、原發不明腫瘤、頭頸部鱗癌；小細胞肺癌、鼻咽癌和鼻竇癌、卵巢內膜樣癌、原發不明小細胞癌、少突膠質瘤、小腸腺癌、軟組織外周神經鞘瘤、未分化軟組織肉瘤、子宮透明細胞內膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原發不明腺癌、輸尿管尿路上皮癌、宮頸鱗癌、陰經鱗癌、唾液腺癌、腎尿路上皮癌、原發不明的神經內分泌腫瘤、十二指腸腺癌。
關於TMB檢測，強烈建議大傢復習：預測PD1療效的“終極大殺器”：TMB檢測，一文詳解。
（4）腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）檢測：通過免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。
6. 如何通過聯合治療，提高治愈率？
除瞭通過上述指標，把對PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來；另外一個解決問題的思路，是通過聯合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：
（1）聯合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯合CTLA-4抗體，已經被批準用於惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發中。
截止目前，PD-1抗體聯合CTLA-4抗體，是這個聯合思路裡唯一上市的方案，具體詳見：PD-1聯合CTLA-4：癌友生存率暴漲4倍，免疫藥PK靶向藥：有效率、生存期、副作用，全面碾壓。
（2）聯合化療：PD-1抑制劑聯合化療，已經被批準用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；類似的方案，用於胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數據。
截止目前，PD-1抑制劑聯合化療，在晚期肺癌中進展最順利，多個方案已經在三期臨床試驗中成功。詳見：排山倒海：大幅延長總生存期，PD1獲史上最大勝利。
（3）聯合放療：PD-1抑制劑聯合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數據；回顧性研究甚至提示，放療聯合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數倍。具體的臨床試驗數據參見：PD1聯合放療：三大臨床試驗數據，全解析。
（4）聯合靶向藥：PD-1抑制劑聯合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯的初步數據；但聯合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當心，可能發生嚴重的副作用。
截至目前，PD-1抑制劑聯合抗血管生成類的靶向藥，是最成功、臨床試驗數據最充分，也是病友們使用最多的。詳見：PD1聯合抗血管生成藥：抗癌控制率超90%。
（5）聯合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發中。溶瘤病毒在最近幾年，研究領域突飛猛進，碩果累累，感興趣的病友可以參考：腦轉移雙免疫治療都無效？加上溶瘤病毒完全消失！以毒攻毒、激活免疫：溶瘤病毒成抗癌明星。
（6）聯合個性化腫瘤疫苗：基於腫瘤基因突變所產生的新生抗原（neoantigen），可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，已經有初步的成功經驗，可以預防腫瘤復發，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。關於neoantigen更多的常識和數據，歡迎復習：腫瘤新生抗原（neoantigen）：冉冉升起的抗癌新概念。
（7）聯合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數據。
7. PD-1抑制劑的副作用如何？
PD-1抑制劑，總體的副作用遠小於傳統的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現：發熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發生率在30%左右，對癥處理即可。
此外，大約5%-10%的患者，會出現嚴重的免疫相關的炎癥反應：甲狀腺炎癥（表現為甲亢、甲減、或先甲亢後甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎（詳見：《柳葉刀》重磅警訊：PD1導致的心肌炎，病死率46%）。免疫性炎癥，如果發現不及時，處理不到位，偶爾發生致命的事故。
8. PD-1抑制劑的副作用，如何處理？
對於常見的流感樣癥狀，對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。
對於皮疹，可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。
對於甲狀腺問題，可以請內分泌科醫生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優甲樂。
對於免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對於病情較重的，還需要加上環磷酰胺、黴紛酸脂等免疫抑制劑。
對於發生細胞因子風暴的患者，需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗（商品名：雅美羅）。
9. 使用PD-1抑制劑，如何評價療效？
對於絕大多數實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效平均時間大約是2-4個月。因此，用藥以後，每隔6-8周，復查一次影像學是最標準的。影像學提示腫瘤縮小或者穩定，可以繼續用藥。如果影像學提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀後效，因為10%左右的患者會出現“假進展“；如果第二次復查，腫瘤繼續增大，那就考慮換藥。
關於PD-1抑制劑導致的假進展與真進展，目前已經有一些辦法可以協助判斷。詳見：鑒別PD1導致的真、假進展：有兩個好辦法。
10. 什麼是假進展和混合反應？
一部分病友，在接受PD-1抑制劑治療後，先出現腫瘤大小的增大，然後逐步縮小。這就是假進展。如何預測和判斷“假進展”？目前主要是通過患者癥狀變化、腫瘤標志物動態改變、PET-CT上SUV改變、細胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準確的方式，是對可疑的病灶進行穿刺活檢，如果活檢出來全是癌細胞，還是考慮是真進展；如果是大量浸潤的淋巴細胞、免疫細胞，高度懷疑是假進展。
一部分病友，接受PD-1抑制劑治療後，身體內一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大，這就是混合反應（mixed response）。這種情況產生的根本原因是一個病友體內不同部位的病灶，對藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質性。發生這種情況，需要考慮對增大的病灶加一點局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯合其他治療。
11. PD-1抑制劑如果起效，到底應該用多久？
目前國內外，標準的方案是：手術或同步放化療後，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次後，酌情停藥或調整劑量和間隔。關於這個問題，貝塔醫生寫過一個系列的專題，進行詳細的闡述。詳見：
PD1抗癌一旦起效，到底何時停藥？（1）
PD1抗癌一旦起效，到底何時停藥？（2）
PD1抗癌一旦起效，到底何時停藥？（3）
12. PD-1抑制劑使用，有哪些註意事項？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統性紅斑狼瘡、白塞病、幹燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等。
其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然後再使用：血常規、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最後，也是最重要的一點：越來越多的證據支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。目前，PD-1抑制劑已經被批準用於局部晚期惡性黑色素瘤手術後的鞏固治療；PD-1抑制劑用於同步放化療根治後的非小細胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗同樣大獲成功，生存期提高瞭數倍。
13. 如何克服PD-1抑制劑耐藥？
PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；然而，目前已經觀察到30%左右的患者，出現瞭疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵，主要是兩點：
首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據原因治療。比如，有的病人是由於TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那麼選擇，PD-1抑制劑聯合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。
其次，對於不能明確耐藥原因的病友，可以參考本文第六點中列出的聯合治療策略，結合具體病情，選擇最佳的聯合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統治療。
關於PD-1抑制劑耐藥以後怎麼辦，貝塔醫生也寫過專文：PD1耐藥怎麼辦？耶魯大學教授有辦法。
14. PD-1抑制劑的渠道和價格如何？
PD-1抑制劑尚未在大陸地區上市；預計，最快將在2018年中下旬上市。因此，目前獲得PD-1抑制劑，最佳的方式是參加免費的臨床試驗。
其次，就是通過跨境醫療，前往香港、澳門、日本、韓國、歐美等地購買PD-1抑制劑，目前國內部分醫院的部分醫生，可以給患者註射PD-1抑制劑，並協助處理相關的副作用。
以一個50kg、標準體重的病友為例：K藥的用量是100mg，3周一次，每次大概的價格在兩萬六七千人民幣左右；O藥的用藥是150mg，2周一次，每次大概的價格在兩萬元左右。PD-1抑制劑，在內地正式上市後，價格將大幅度下降。
15. PD-1抑制劑是不是隻能用於晚期病友?
不是的。目前的腫瘤免疫治療理論和相關的數據提示，病友腫瘤大小比較小、體力體能比較好的情況下使用PD-1抑制劑，其有效率更高、療效更好。因此，越來越多的研究已經在嘗試利用PD-1抑制劑來預防腫瘤的復發轉移，詳見：預防腫瘤復發轉移、大幅提高治愈率：PD1大顯身手。
截止到目前，PD-1抗體用於手術後高危的惡性黑色素瘤、PD-L1抗體用於同步放化療後的局部晚期非小細胞肺癌，已經正式批準上市。
16. 有腦轉移的病人，能不能用PD-1抑制劑？
如果沒有其他禁忌癥，腦轉移本身並不是使用PD-1抑制劑的反指征。也就是說，如果沒有其他因素反對這個病人使用PD-1抑制劑，那麼單純腦轉移並不能阻攔這個病友用免疫治療。事實上，PD-1抑制劑等免疫單抗，完全可以透過血腦屏障，單獨使用或者聯合放療一起，可以發揮較好的抗腦轉移的效果。詳見：一半以上腦轉移被控制：PD1聯合治療，技驚四座。
17. 為什麼說，使用PD-1抑制劑期間，抗生素的使用要格外當心？
濫用抗生素，會幹擾腸道菌群，從而降低PD-1抑制劑的療效，這方面已經有較為充分的證據。詳見：PD1與腸道菌群（2）：頂尖雜志，四大實錘數據。
18. 除瞭PD-1，還有哪些有前景的免疫治療？
腫瘤免疫治療主要包括如下幾類：
（1）免疫檢查點抑制劑（以PD-1為優秀代表）：IDO、LAG-3、TIM-3等靶點，是目前研究最多的。
（2）溶瘤病毒（T-VEC已上市）：基因皰疹病毒、腺病毒、痘病毒、M1病毒的溶瘤病毒正在不斷優化和改良中。
（3）腫瘤疫苗：基於新生抗原的個性化免疫疫苗，非常有前景；基於HPV、EBV等病毒抗原的多肽或RNA疫苗，需要與PD-1抑制劑等藥物聯合使用；其他疫苗，還在研制中。
（4）免疫細胞治療：以CAR-T、TCR-T為代表的、需要在體外對免疫細胞進行基因改造的特異性免疫細胞治療有一定前景，CAR-T治療血癌已經在美國上市，TCR-T治療滑膜肉瘤和惡性黑色素瘤，已經有初步數據。而CIK、DC-CIK、NKT、NK、DC等無需基因改造的、非特異性的腫瘤免疫細胞治療，基本無效。詳見：劃時代的抗癌黑科技CAR-T/TCR-T：簡明實用全攻略。
（5）細胞因子：對眾多抗癌的白介素如IL-2、IL-10、IL-12、IL-15、IL-21，進行一定的改造，單獨使用或者聯合PD-1抑制劑一起使用，有一定的前景，但是目前還處於早期階段。最近這段時間，改良版的白介素大出風頭，歡迎大傢復習：PD1單藥無效？聯合新搭檔，抗癌控制率91%；改良版白介素：抗癌療效屢創新高，各界瘋搶。
延伸閱讀
什麼是TMB檢測
TMB，全稱是“腫瘤基因突變負荷”，tumor mutational burden。說白瞭，就是看看病人腫瘤組織中到底有多少個基因突變，是一個數數的活。腫瘤組織中突變的基因越多，就越有可能產生更多的異常的蛋白質；這些異常的蛋白質，就越有可能被免疫系統識破，從而激活人體的抗癌免疫反應，因此對腫瘤免疫治療的療效就越好。
TMB高低與PD-L1表達，MSI穩定性有什麼關系
目前的研究提示：TMB高低和PD-L1表達沒啥關系。PD-L1低的，不要灰心可以再測一下TMB；TMB低的，不要灰心，可以再測一下PD-L1；這兩個檢測隻要有一個有好消息，都是可以酌情考慮接受PD-1抑制劑治療的（當然，具體病情，具體分析）。MSI和TMB的關系是這樣的：MSI可以理解為TMB的一種子集、一個特例。幾乎所有MSI高度不穩定的病人，TMB都是高的；但是反過來，TMB高的病人，並不一定都是MSI不穩定的，還有相當一部分病人是MSI穩定型的。
細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）
CTLA-4是免疫球蛋白超傢族的成員，其在活化的T細胞上表達，起負性調節作用。CTLA-4抑制T細胞刺激的確切機制尚不完全清楚。

程序性細胞死亡-1（PD-1）
PD-1是屬於免疫球蛋白超傢族的跨膜受體，其在T細胞、自然殺傷（NK）細胞和B細胞上活化後表達。因此，PD-1阻斷不僅可以增強T細胞活性，還可以增強NK細胞的溶解功能以及漿細胞的抗體產生。

6種獲批上市免疫檢查點抑制劑及其適應證
截至目前，全球共有6種免疫檢查點抑制劑獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，包括一種抗CTLA-4單抗，兩種抗PD-1單抗和三種抗PD-L1單抗，臨床已應用於治療多種惡性腫瘤（如圖1 所示）。

圖1 已獲批的免疫檢查點抑制劑及其適應證
結論
靶向CTLA-4或PD-1 / PD-L1軸的免疫治療策略誘導客觀臨床反應並改善具有各種腫瘤類型（包括黑色素瘤、NSCLC和RCC）的患者的存活。然而，許多患者對抗CTLA-4或抗PD1 / PD-L1治療無反應。因此，需要鑒定生物標志物以選擇響應治療的患者和監測疾病過程以適應治療。來源：網上各個公眾號匯集整理而成！延伸閱讀二：
1）我們身邊的免疫療法
其實我們對免疫療法都不陌生。我們大傢接觸最廣的，也許就是乙肝疫苗和近幾年比較火的人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗。有人可能並不覺得癌癥疫苗是免疫療法，其實它們不僅是，而且是在患癌前就杜絕它的發生，是一種安全並且主動的癌癥免疫療法。拿HPV舉例吧，宮頸癌中有九成以上都是感染HPV造成的，如果我們事先接種HPV的疫苗，那就可以直接杜絕90%以上的患宮頸癌的風險。和主動療法相對的就是被動免疫療法，也就是在癌癥發生後，免疫療法是如何發揮作用的。
傳統的癌癥療法分為三種，外科手術，化學藥物療法和放射性療法。而最近十年來第四種癌癥療法，也就是免疫療法因為它正在通過一個個令人振奮的案例，革命性地改變著我們對癌癥的認識。
2016年的魏則西事件讓很多人第一次聽說瞭免疫療法。魏則西因為在百度推薦的莆田系醫院接受瞭沒有經過審批的DC-CIK療法，最後沒有效果導致病情延誤。DC-CIK療法一度非常火熱，它的發現者Ralph M. Steinman還因此獲得瞭2011年的諾貝爾獎。DC-CIK療法簡單來說，就是提取病人體內不成熟的免疫細胞，把它們在體外訓練成為更強效的免疫細胞，最後再將細胞輸回病人體內的過程。它的理論站得住腳，並且也有些成功的個例，但可惜在後期的幾個臨床驗證裡結果有好有壞，所以沒有通過藥監局的上市審核。現在大傢對這個療法看法也不一致，當然現在還有一些人在繼續研究它，不過DC-CIK療法已經不是現在的主流瞭。
我們的免疫系統分工很細致，其中有兩種細胞值得一提。一種叫做T細胞，它可以直接對抗癌細胞並且就地殺滅；另一種叫樹突狀細胞（DC），它負責發現癌細胞，並且把發現的癌細胞報告給T細胞。上一段講到的DC-CIK療法就是訓練瞭樹突狀細胞，加強預警系統。聰明的你或許已經想到瞭另一種可能性，為什麼不直接訓練T細胞呢？
2）T細胞改造療法（CAR-T）
如果你能想到這裡，那你和全世界頂尖大佬的想法已經非常一致瞭。我們不妨把將T細胞經過提取->訓練 ->最後輸回病人體內的療法統稱為T細胞改造療法（CAR-T)，很多醫藥公司都在大力投入研究這種療法。到目前為止，上市的T細胞改造產品一共有兩個，都在美國。一個是諾華的“Kymriah”，用於治療兒童的B細胞白血病，還有Kite Pharma公司的“Yescarta”，用於治療成人B細胞淋巴瘤。這兩種療法的定價分別是47.5萬美元和37.3萬美元/次，真是貧窮限制瞭我的想象力。不過諾華還算講義氣，承諾一次療程後無效可以全額退款。
在國內免疫治療發展也相當火熱，雖然暫時還沒有T細胞改造療法的產品上市，但是也已經有5傢公司在最近半年成功通過國傢藥監局的審批進入臨床實驗。南京的傳奇公司依靠母公司金斯瑞強大的蛋白質相關技術和研發資源的支持，是第一個申請臨床試驗的公司。（但是請註意，目前為止國內並沒有任何一傢醫院和公司具有CAR-T的臨床治療資質，如果哪個醫院告訴你可以治，那一定是fake news.）
B細胞是血細胞的一種，B細胞不受控制地增殖就導致瞭剛才提到的兩種疾病，B細胞白血病和B細胞淋巴瘤。人們發現有一種蛋白叫做CD19，它隻會出現在B細胞的表面，這就為T細胞改造療法Kymriah和Yescarta的成功埋下瞭伏筆。這兩個產品的原理大同小異，都是通過提取T細胞->訓練T細胞識別CD19這個蛋白 ->最後輸回病人體內靶向性殺滅攜帶CD19的B細胞的方式來發揮作用的。
雖然我們在某幾種癌癥上有所突破，可是癌癥治療的整體情況還是不容樂觀：小兒B細胞白血病隻是白血病的一種，而成人B細胞淋巴瘤也隻占淋巴瘤的一小部分。會不會有一種更加普適性的免疫治療方案，可以覆蓋更多的癌癥患者呢？
3）免疫檢查點（Immune Checkpoint)
這個可以有！科學傢發現，在很多種類的癌細胞表面，都會有一個蛋白叫做PDL1，這種蛋白在T細胞攻擊癌細胞時具有“一票否決權”。這就意味著，就算T細胞發現瞭癌細胞上的CD19蛋白和其他的可疑蛋白，可如果癌細胞表面同時又有PDL1蛋白的話，T細胞就直接走人瞭（WTF?）。PDL1蛋白就像是一塊免死金牌一樣，讓癌細胞在體內暢通無阻。
T細胞這種檢查機制叫做免疫檢查點（敲黑板），它本來是為瞭維持機體的免疫耐受，防止T細胞攻擊自身組織，但是卻被癌癥利用來逃避免疫檢查。T細胞上的這類免疫檢查點不止一個，如果檢查到的癌細胞表面有PDL1之類的分子，T細胞就會認為這個細胞是自身的正常細胞，癌細胞就可以渾水摸魚，躲過T細胞的搜查。
4） “新抗原”免疫療法
這就需要提到潛力巨大的“新抗原” (neoantigen) 免疫療法。科學傢發現，細胞在合成蛋白質的時候，會把一些蛋白質的小片段分泌在細胞表面，癌細胞也不例外。變異的基因組會合成變異的蛋白質，而這些變異蛋白質的小片段如果被分泌在表面，就可以被T細胞檢測到。那麼這些在癌細胞表面分泌的變異小片段就可以作為新的靶子，也就是“新的抗原”。可是通常情況下，這些“新的抗原”數量不足以多到引起T細胞的註意，這時候“新抗原免疫療法”就派上瞭用場。
既然有變異，那就可以被檢測到。在基因組測序技術已經非常成熟發達的今天，任何一點小小的基因組變異都逃不過科學傢的法眼。新抗原免疫療法就是通過對癌細胞變異的基因組進行測序，發現有可能被分泌的“新抗原”，然後在體外用人工的方法大量合成這種新抗原，註射在癌癥患者的體內。大量的“新抗原”會引起T細胞的警覺，從而全體出動殺滅攜帶“新抗原”的癌細胞。或者也可以像T細胞改造療法一樣，在體外用新抗原訓練T細胞，然後重新輸回體內。當然，上面的描述隻是易於理解的版本，真實的新抗原免疫療法要考慮的東西更多，比這還要復雜一點。
因為癌細胞瘋狂的變異能力，每位癌癥患者攜帶的新抗原都會各不相同。所以對每一位癌癥患者，我們都需要對他的癌細胞和正常細胞進行測序，通過對比，確定癌細胞攜帶的變異來重新設計並且大量合成“新抗原”。新抗原免疫療法雖然手續繁瑣，但是它有兩點有力的保障：第一，這些新抗原一定是這位患者攜帶的，而不是其他患者攜帶的。第二，這些新抗原一定不會在這位患者的正常的細胞表面出現。有瞭以上兩點保障，我們改造的T細胞靶向的精確度就可想而知瞭。從理論上講，隻要患者癌細胞表面有新抗原的表達，我們就可以用新抗原免疫療法治療他！
理論簡單，但實際上新抗原免疫療法每一步都困難重重。其中最難的一步莫過於如何對每一個患者，尋找精確的，而且能可靠觸發T細胞反應的新抗原。首先，在同一位癌癥患者體內，癌細胞的基因組變異都不盡相同。其次，基因組某些部位的變異或許不會合成出相應的蛋白質：而就算合成出瞭變異的蛋白質，也不一定會被分泌在細胞表面；而就算分泌在瞭細胞表面，也不一定會誘發免疫系統的免疫反應。後期還需要合成新抗原，並且或許還需要在體外訓練患者自身的T細胞。當然新抗原免疫療法還處於初期研發階段，每個步驟都需要做很多嘗試和取舍。目前新抗原免疫療目前還沒有相關的產品上市，如果上市，價格至少也會在十萬美元的級別。
包括新抗原免疫療法在內的T細胞改造療法為什麼會這麼昂貴，它貴得有道理嗎？作為研發投入巨大的新產品，它的價格是說得過去的。和傳統的藥物不同，免疫療法不是裝在瓶子裡的小藥片，它是緊密整合瞭患者信息，大量實驗室操作和大量計算分析的一套程序。所以就算已經有瞭一整套的專傢和資源，一套療程的成本估計也要超過十萬美元。當然等技術成熟以後，T細胞改造療法的價格也許會降到一般人可以接受的程度。
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